La ciudad fue fundada por el general Justo José de Urquiza, primer presidente constitucional de Argentina, el 12 de abril de 1863. Previamente el congreso provincial sancionó una ley el 9 de mayo de 1862:
Art. 1°. Autorízase al P. E. para fundar una Villa en el terreno de la calera contigua á la Colonia San José, que se denominará Colón.
Art. 2°. Se asignan dos mil varas de frente y dos mil de fondo para área de la mencionada Villa, la que será dividida en dos solares.
Art. 3°. Las manzanas serán de cien varas por frente y las calles de veinte varas de ancho.
Su condición de puerto natural, favoreció el comercio fluvial de los productos regionales, principalmente provenientes de la Colonia San José, núcleo urbano formado años antes por el mismo Urquiza con inmigrantes suizos y franceses, donde arribaron tras desembarcar en 1857 en la Calera de Espiro, actual emplazamiento portuario de Colón.
Eran colonos que provenían de Suiza, principalmente de cantones como el Valais; de la región francesa de Saboya y de la región italiana del Piamonte. Dedicados a la actividad agrícola ganadera, fueron acercándose a la zona aledaña al puerto, para agilizar la comercialización de los productos.
Al incrementarse cada vez más el número de habitantes en ese sector, el general Urquiza consideró necesario la creación de un nuevo poblado en las inmediaciones de la Calera Espiro.
